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As nitrosaminas são compostos químicos que podem estar presentes como contaminantes em vários produtos, incluindo alimentos (como certas bebidas), tabaco, em borrachas e cosméticos. Algumas destas nitrosaminas, como a N-nitrosodietanolamina (NDELA) e a N-nitrosodimetilamina (NDMA), são classificadas como cancerígenas de categoria 1B. Os produtos cosméticos que contêm nitrosaminas, incluindo NDELA, são proibidos pelo regulamento cosmético europeu (EC) Nº1223/2009, e o seu Anexo III refere-se ao limite de 50 μg/kg que pode estar presente nos ingredientes cosméticos, o qual está associado à MoS (margem de segurança) >> 10.000, usando BMDL10 (uma dose de referência associada a 10% de risco adicional de tumor ajustado ao histórico) a 0,73 mg/kg bw/d como ponto de partida (PoD). Para algumas substâncias, como mono-, di-, trialquilaminas, alcanolaminas ou corantes capilares específicos (derivados de etanolamina), foram definidos critérios de pureza específicos relativamente ao teor de nitrosaminas (Anexo III). Outros materiais (não regulamentados), dependendo da sua composição estrutural e tecnologia de fabricação, podem conter vestígios de nitrosaminas (SCCS/1486/12).
A formação de N-nitrosaminas em produtos cosméticos pode resultar da confluência de três fatores: i) a presença de ingredientes precursores com estruturas que são capazes de sofrer nitrosação (ou seja, estruturas nitrosáveis), ii) a disponibilidade de um agente nitrosante, e iii) a existência de condições reacionais adequadas. A ocorrência da N-nitrosação é condicional, dependendo tanto do agente nitrosante quanto do substrato, podendo ocorrer em condições ácidas, neutras ou alcalinas.
Embora as N-nitrosaminas possam ser formadas a partir de aminas primárias, secundárias e terciárias, a formação de N-nitrosaminas é mais favorecida com as aminas secundárias, sob condições de fabricação, armazenamento ou uso. Para aminas com diferentes graus de substituição (ou seja, não secundárias), a probabilidade de N-nitrosação é muito menor. A atenção nos produtos cosméticos deve ser principalmente voltada para as aminas secundárias, uma vez que as N-nitrosaminas resultantes são as mais estáveis e susceptíveis de resultar na exposição do consumidor. As aminas primárias não produzem N-nitrosaminas estáveis. Estes podem interagir facilmente com agentes nitrosantes, levando à formação de compostos N-nitrosos instáveis, mas se decompõem rapidamente, resultando em sais de diazônio em vez de produzir N-nitrosaminas. A nitrosação da maioria das aminas terciárias ocorre a um ritmo notavelmente lento e geralmente não representa uma preocupação para os cosméticos.
Nitrosaminas são compostos contendo o grupo funcional R1R2N-N=O. A nitrosação é o processo de conversão de compostos orgânicos (por exemplo, alquil e arilaminas e amidas) em derivados nitrosos (por exemplo, nitrosaminas e nitrosamidas) por reação com agentes nitrosantes. Esses agentes incluem ácido nitroso (HNO2), óxidos de nitrogênio (por exemplo, nitritos, nitratos e trióxido de dinitrogênio) e outros compostos capazes de gerar um íon nitrosônio, NO+ (Figura 1).
Em relação aos cosméticos, a grande preocupação é a conversão de aminas secundárias (R1-NH-R2) em N-nitrosaminas que podem ser cancerígenas. Dos aproximadamente 300 compostos N-nitrosos que foram testados, 85% das 209 nitrosaminas e 92% das 86 nitrosamidas demonstraram produzir câncer em animais de laboratório. A nitrosação pode ocorrer sob condições fisiológicas. Dependendo do agente nitrosante e do substrato, a nitrosação pode ocorrer sob condições ácidas, neutras ou alcalinas. No entanto, a nitrosação ocorre mais comumente em condições ácidas. O NO2 atmosférico ou fisiológico também pode participar da nitrosação de aminas em solução aquosa.
Outra preocupação é quando as nitrosaminas podem estar presentes em um cosmético como impureza de um ingrediente. Esta preocupação tornou-se aparente durante a avaliação de segurança da morfolina (08/1989), onde o Painel de Especialistas para Segurança de Ingredientes Cosméticos (CIR Expert Panel) determinou que, sob condições de uso cosmético, é altamente improvável que a morfolina seja totalmente livre de N-nitrosaminas cancerígenas. A nitrosação da morfolina para formar N-nitrosomorfolina ocorre prontamente. Consequentemente, foi levantada preocupação sobre a contaminação da morfolina com N-nitrosomorfina. Embora as aminas (existem como impurezas ou produtos de decomposição de matérias-primas) possam não ser mutagênicas ou carcinogênicas por si só, na presença de um agente nitrosante elas podem apresentar potencial mutagênico e carcinogênico, devido às reações citadas acima. Embora muitas aminas secundárias sejam facilmente nitrosadas para formar N-nitrosaminas e N-nitrosamidas isoláveis, as alquil e arilaminas primárias produzem, em última análise, sais de diazônio, em vez de nitrosaminas (Figura 1). As alquilaminas terciárias também não tendem a reagir com agentes nitrosantes para formar nitrosaminas. Embora as arilaminas terciárias sofram nitrosação, a reação ocorre no anel aromático e não resulta na formação de nitrosaminas.
O guia para indústria publicado pela U.S. Food & Drug Administration (FDA) em 08/04/2023 traz os limites aceitáveis recomendados para impurezas de nitrosaminas em medicamentos (NDSRIs Guidance, https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/updated-information-recommended-acceptable-intake-limits-nitrosamine-drug-substance-related) para predizer o potencial mutagênico e carcinogênico de um fármaco.
Para ajudar os fabricantes e requerentes na realização de testes de segurança, o FDA recomenda que, se forem contemplados testes de mutagenicidade in vitro, seja utilizado um ensaio de Ames melhorado para avaliar se um NDSRI representa um risco mutagênico. Um resultado negativo num ensaio de Ames melhorado válido pode ser utilizado para apoiar um limite mais elevado para um NDSRI; no entanto, os fabricantes e requerentes devem observar que o FDA pode solicitar dados de segurança adicionais, além do ensaio de Ames aprimorado, para apoiar limites alternativos de IA. As recomendações a seguir representam o pensamento atual da FDA; as lacunas de dados nas informações disponíveis para apoiar a segurança dos NDSRIs continuam a ser abordadas em pesquisas futuras. Se um ensaio Ames (OECD TG Nº471, “Teste de mutação reversa bacteriana”) padrão for realizado em um NDSRI e produzir um resultado positivo, o FDA recomenda que não haja necessidade de realizar um ensaio adicional usando condições de teste aprimoradas.
No Brasil a RDC 283/2019 estabelece regras para investigação, controle e eliminação de nitrosaminas em medicamentos e insumos farmacêuticos. A medida regulatória se aplica a empresas fabricante, importadoras e fracionadoras destes produtos. Além disso, a ANVISA publicou o Guia Nº50/2021 (versão 3) sobre o Controle de Nitrosaminas em Insumos Farmacêuticos Ativos e Medicamentos (vigente a partir de 13/06/2023). Este guia apresenta conceitos básicos acerca da formação, gerenciamento do risco relativo à presença, além de recomendações sobre o controle de nitrosaminas em insumos farmacêuticos ativos e medicamentos, bem como esclarece a responsabilidade das empresas, e apresenta estratégias de cálculos de limites e aborda outros conceitos.
No link abaixo estão comentários específicos sobre o rascunho revisado pelo CIR Expert Panel entre 04 e 05/12/2023.
https://www.cir-safety.org/sites/default/files/ADMIN_NitrosationDoc.pdf
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