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Como voltar atrás nosso relógio biológico?
As abordagens para retardar ou reverter o envelhecimento ganharam impulso nos últimos anos, mas o campo ainda está engatinhando, com obstáculos a superar, como ilustrado pelos esforços para desenvolver terapias que eliminem as células senescentes. Atrasar o envelhecimento, restaurar a juventude, medicina regenerativa… qualquer que seja o termo utilizado, a investigação que visa atingir os mecanismos fundamentais do envelhecimento para aumentar a esperança e a qualidade de vida tem florescido nos últimos anos.
Entre os esforços para atingir estas marcas com terapias potenciais, aqueles focados na senescência celular têm estado na vanguarda da atividade da indústria, com mais de 20 empresas estabelecidas na última década. Neste artigo, destacamos alguns dos avanços e desafios para uma seleção dessas empresas.
Com o tempo, processos como danos no DNA, infecção e estresse oxidativo podem fazer com que as células não funcionem adequadamente, mas também não morram como deveriam e, em vez disso, permaneçam em um estado semelhante ao de um zumbi. Pensa-se que estas células danificadas, conhecidas como células senescentes, entram neste estado como forma de não se tornarem cancerosas, mas isto também tem um lado negativo. As células senescentes podem acumular-se em vários tecidos e órgãos, e não são apenas uma desordem passiva – elas secretam moléculas pró-inflamatórias, como citocinas, fatores de crescimento e proteases. O fenômeno é conhecido como fenótipo secretor associado à senescência (SASP) e leva a um ambiente inflamatório que pode resultar em dano tecidual crônico e contribui para uma série de doenças, incluindo fibrose hepática e pulmonar, diabetes aterosclerótico e osteoartrite (Nat. Rev. Nephrol. 18, 611–627; 2022). Consequentemente, estas células tornaram-se alvo para o desenvolvimento de terapêuticas anti-envelhecimento. Empresas que exploram esta abordagem estão desenvolvendo medicamentos senolíticos que visam diretamente as células senescentes, enquanto outras estão manipulando mecanismos que modulam as células senescentes.
A notícia em destaque publicado por Raveena Bhambra na Nature Biopharm Dealmakers em 01/12/2023 traz um resumo do mecanismo de senescência que ocorre no corpo humano (Fig. 1), e traz a relação de empresas líderes no mercado visando células senescentes como tratamento do envelhecimento, tratam o envelhecimento como uma doença intrínseca do organismo humano.
https://www.nature.com/biopharmdeal
Cada vez mais evidências sugerem que as células senescentes se acumulam na pele cronologicamente envelhecida, bem como na pele envelhecida prematuramente, e podem contribuir para alterações e patologias cutâneas relacionadas com a idade. O acúmulo de queratinócitos e fibroblastos senescentes na pele produz citocinas, enzimas modificadoras da matriz extracelular e outras moléculas que podem atuar à distância e, portanto, exercer efeitos de longo alcance no microambiente das células vizinhas. Fatores intrínsecos e extrínsecos podem induzir senescência permanente nas células da pele, resultante do encurtamento dos telômeros, comprometimento mitocondrial e regulação positiva da sinalização de resposta a danos no DNA, levando finalmente à parada do ciclo celular. Consequentemente, sugeriu-se que a presença de queratinócitos e fibroblastos senescentes contribui para o declínio da integridade e função da pele. Descobriu-se também que os melanócitos exibem os marcadores de senescência, incluindo p16INK4A elevado, redução de HMGBI (high-mobility group box 1) e telômeros disfuncionais, e afetam a proliferação de queratinócitos basal por meio da ativação de espécies reativas de oxigênio (EROs) mitocondrial dependente do receptor de quimosina CXC 3, contribuindo assim para a atrofia epidérmica.
Além disso, a parada proliferativa de células cutâneas cultivadas devido à senescência replicativa ou induzida por stress também representa um modelo útil para o estudo de processos relacionados com o envelhecimento na pele. Consequentemente, foi demonstrado, utilizando modelos in vitro, que tipos de células da pele expostas a UVB (fibroblastos, queratinócitos) exibem danos no DNA e pausa do ciclo celular e expressam biomarcadores de senescência, tais como aumento da β-galactosidase associada à senescência (SA-β-Gal), atividade de p16INK4A, p21Waf-1, ativação de p53 e regulação negativa da lamina B1.
Compostos naturais têm sido utilizados em dermatologia como suplementos dietéticos orais ou formulações tópicas há muito tempo. Os polifenóis são os bioquímicos naturais mais abundantes encontrados em frutas, sementes de vegetais e especiarias, bem como no vinho tinto, café e cacau. Muitos efeitos benéficos dos polifenóis foram demonstrados, incluindo atividade antioxidante e eliminadora de radicais livres, propriedades antitumorais e antiinflamatórias e atividade antitrombótica e antimicrobiana. Além disso, há evidências crescentes de que os polifenóis podem retardar ou prevenir a deterioração da aparência e função da pele relacionada ao envelhecimento. O efeito antiinflamatório dos flavonóides apigenina, quercetina, kaempferol, naringenina e wogonina foi testado na senescência induzida por bleomicina em fibroblastos de prepúcio humano. Neste estudo, todos os flavonóides, exceto naringenina, inibiram significativamente a secreção dos marcadores SASP IL-6, IL- 8 e IL-1β. O hidroxitirosol também apresentou potencial protetor contra o envelhecimento celular induzido por UVA em fibroblastos dérmicos humanos, pois reduziu a expressão das citocinas inflamatórias IL-1β, IL-6 e IL-8, gene MMP-1 e -3 e marcador SA-β-Gal de maneira dose-dependente. Queratinócitos HaCaT cultivados na presença de fração polifenólica de bergamota (BPF) após tratamento com UVB resultaram na recuperação da viabilidade celular através da modulação da citocina pró-inflamatória IL-1β.
Os produtos naturais marinhos fornecem uma rica fonte de diversidade química que pode ser usada para desenvolver novos e promissores agentes anti-envelhecimento para o cuidado da pele. Os extratos de três espécies de algas marinhas de Alariaceae, Eisenia bicyclis, Ecklonia cava e Ecklonia stolonifera, mostraram uma forte inibição da atividade de NF-κB e AP-1, que foram bem correlacionadas com suas capacidades de inibir a expressão de MMP-1 em fibroblastos dérmicos de seres humanos. Porém, é importante mencionar que o efeito benéfico dos polifenóis não significa apenas prevenir ou retardar o desfecho do fenótipo senescente, mas também consiste na eliminação de células já senescentes. A eliminação de células senescentes é chamada senólise, e muitos polifenóis, como potenciais medicamentos senolíticos, também no contexto da deterioração da pele associada à idade, estão sob investigação.
Referências:
BULBIANKOVA D.; DÍAZ-PUERTAS R.; ÁLVAREZ-MARTÍNEZ F. J.; HERRANZ-LÓPEZ M.; BARRAJÓN-CATALÁN E.; MICOL V. (2023). Hallmarks and Biomarkers of Skin Senescence: Na Updated Review of Skin Senotherapeutics. Review. Antioxidants; 12: 444. https://doi.org/10.3390/antiox12020444.
HUANG W.; HICKSON LT. J.; EIRIN A.; KIRKLAND J. L.; LERMAN L. O. (2022). Cellular senescence: the good, the bad and the unknown. Nature Reviews/Nephrology; 18: 611. https://doi.org/10.1038/s41581-022-00601-z.
ERIKA C. & RACKOVÁ L. (2021). Skin Aging, Cellular Senescence and Natural Polyphenols. International Journal of Molecular Sciences. Review; 22: 12641. https://doi.org/10.3390/ijms222312641.
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